Этапы канцерогенеза. Стадии канцерогенеза

Стадии канцерогенеза. Многоэтапность канцерогенеза

Этапы канцерогенеза. Стадии канцерогенеза

Одно из достижений последних двух десятилетий в экспериментальной онкологии — признание того, что в большинстве случаев канцерогенез, индуцированный химическими агентами, представляет собой многоступенчатый процесс. Этот феномен показан на моделях развития в эксперименте опухолей кожи, печени, мочевого пузыря, кишечника и подтвержден убедительными данными при изучении эпидемиологии новообразований у людей.

Современные представления о механизмах развития опухолей позволяют рассматривать многостадийный канцерогенез как процесс возникновения и развития неопластических изменений, включающих последовательно фазы инициации и промоции, и реализующийся только при определенном порядке аппликации сменяющих друг друга экзо- и(или) эндогенных канцерогенных факторов, каждый из которых в отдельности не способен привести к индукции опухолей.

Первая стадия канцерогенеза — инициация.

Основные характеристики инициации: – качественный и необратимый процесс, в основе которого лежит изменение генотипа; – изменение генотипа происходит вследствие мутаций, индуцированных инициатором;

– мутационные изменения могут быть вызваны только лишь реакционно-активной формой инициатора, взаимодействующей с макромолекулами (главным образом с ДНК) клеток-мишеней; – действие инициирующего агента аддитивно, что обусловлено эффектом “памяти” к последующей аппликации инициатора.

Теоретически единичная аппликация инициатора в любой дозе является достаточным условием для перехода нормальной клетки в инициированное (т.е. предрасполагающее к трансформации) состояние.

В самой инициации следует различать фазы метаболической активации, взаимодействия с ДНК и фиксации индуцированных изменений. Как известно, большинство канцерогенов являются лишь проканцерогенами, т.е. приобретают инициирующую способность после метаболической активации.

Принято считать, что канцерогены различной химической структуры путем энзиматических превращений или безферментного распада трансформируются в реакционноспособные метаболиты, наиболее общим свойством которых является электрофильность (электрофилами называют соединения, содержащие в своей молекуле электрон-дефицитные атомы). Образовавшиеся агенты высокореактивны и способны связываться с несущими атомы с повышенной электронной плотностью нуклеофильными центрами клеточных макромолекул (ДНК, РНК, белки). Это взаимодействие происходит по типу реакции SN1 и(или) SN2 и приводит к повреждениям или модификациям ДНК. Метаболическая активация как фаза инициации не является необходимой для прямых химических канцерогенов, активных per se. Для проявления его специфического эффекта метаболическая активация необязательна.

Биотрансформацию ксенобиотиков, в том числе канцерогенов, в которой принимает участие большое количество энзиматических реакций, принято рассматривать как этапный процесс, включающий в себя по крайней мере две фазы.

Биохимические реакции, протекающие в I фазе, приводят к образованию новых или модификации уже имеющихся функциональных группировок. Фаза II объединяет конъюгирующие реакции, обеспечивающие транспорт и экскрецию метаболитов.

Несмотря на то что в I и II фазах реакции направлены в целом на обезвреживание ксенобиотиков, в ряде случаев может наблюдаться активация последних. В биохимических реакциях, катализирующих фазу I метаболических превращений в организме, основное место принадлежит системе микросомного окисления.

Липидорастворимые ксенобиотики превращаются микросомными монооксигеназами в более полярные гидроксилированные дериваты, способные к выведению из организма.

Круг реакций, катализируемых монооксигеназами, включает в себя ароматическое или алифатическое гидроксилирование, формирование арен- и алкилоксидов, окислительное N-, О- и S-деалкилирование, сульфоокисление, окислительное деаминирование, десульфирование и дегалогенирование.

Цитохром Р-450, существующий в виде множественных форм с различной субстратной специфичностью, связывает и метаболизирует неполярные химические соединения.

Маркерными энзимами монооксигеназ являются арилгидрокарбонгидроксилаза (катализирует реакции гидроксилирования в основном ПАУ) и N-деметилазы (осуществляют окислительное деалкилирование нитрозосоединений и других субстратов).

Меньшее значение имеют и другие ферменты, способные осуществлять реакции в фазе I: флавопротеин-N-оксигеназа (катализ образования N-оксидов гидразинов), гидролазы (эстеразы и амидазы, гидролизующие связи N—С и О—С в ароматических аминах), эпоксидгидролаза (осуществляет гидролиз связи О—С в эпоксидах), азо- и нитроредуктазы (разрыв азо-, диазо- и нитросвязей).

Из немонооксигеназных ферментов, принимающих участие в метаболической активации ксенобиотиков в реакционноспособные генотоксиканты, следует выделить простагландинсинтетазы. Они участвуют в биосинтезе широкого спектра простагландинов из полиненасыщенных жирных кислот и обладают циклооксигеназной и пероксидазной активностью.

Наиболее важный процесс в фазе II метаболизма канцерогенов в организме большинства позвоночных животных — это конъюгация метаболитов с глюкуроновой кислотой. Существенное значение в дезактивации и активации ксенобиотиков имеют также сульфотрансферазы, ацетилтрансферазы, глутатионтрансферазы, которые осуществляют перенос активных групп к различным акцепторам.

Второй фазой инициации является взаимодействие канцерогенных метаболитов с ДНК, выражающееся в ее модификациях или повреждениях, т.е. в генотоксическом эффекте (модификации генома половых или соматических клеток, проявляющиеся качественными или количественными изменениями генной активности).

Этот эффект может быть вызван как прямым, так и непрямым действием инициатора.

В первом случае взаимодействие инициатора происходит с покоящейся ДНК посредством алкилирования нуклеотидов, дезаминирования оснований, транслокации и делеции молекул ДНК путем инкорпорации аналогов оснований или интеркаляций между нуклеотидами.

Непрямой генотоксический эффект реализуется путем индукции ошибок в ДНК-репарирующих или ДНК-реплицирующих ферментах, различных нарушений рекомбинации или аномальной сегрегации хромосом и главным образом взаимодействия реактанта с низкомолекулярными нуклеофилами, имеющими большое значение для синтеза пуриновых оснований ДНК (гуанин, аденин, ГТФ, АТФ, АМФ, цАМФ, цГМФ). Наиболее изучено метилирование гуанина, которое приводит к нарушению комплементарности оснований, так как вместо обычного сочетания гуанин — цитозин образуется пара метилгуанин — тимин. Поскольку в норме тимину соответствует аденин, пара оснований гуанин — цитозин заменяется на аденин — тимин, что и приводит к нарушению генетического кода. Вероятность прямого генотоксического эффекта, очевидно, меньше, чем непрямого, так как в ДНК концентрация нуклеофильных групп ниже по сравнению с низкомолекулярными ее предшественниками и эти нуклеофильные сайты в ДНК защищены от взаимодействия с реактивными метаболитами стерическими факторами.

В обоих случаях принято говорить о мутациях, под которыми понимают изменение свойств, связанных с повреждением гена(ов) и передаваемых потомству клеток.

Более корректно следующее определение: мутация — это возникновение наследственно закрепленных изменений (или само изменение) в генетическом материале, выражающееся в приобретении новых фенотипических признаков).

Исходя из этого, мутагенный канцероген можно считать канцерогеном, воздействие которого обусловлено (или коррелирует с) его способностью вызывать генотоксический эффект, проявляющийся мутациями, повышающими гетерогенность популяции по независимым фенотипическим признакам.

– Также рекомендуем “Фиксация изменений ДНК при канцерогенезе. Восстановление ДНК после воздействия канцерогенов”

Оглавление темы “Оценка канцерогенности токсинов”:
1. Стадии канцерогенеза. Многоэтапность канцерогенеза
2. Фиксация изменений ДНК при канцерогенезе. Восстановление ДНК после воздействия канцерогенов
3. Промоция. Вторая стадия канцерогенеза
4. Онкоген. Классификация и концепции онкогенов
5. Выявление канцерогенов. Первичная профилактика канцерогенеза
6. Исследование канцерогенности. Пути выявления канцерогенности
7. Регламентирование химических канцерогенов. Оценка канцерогенной опасности
8. Классификации степеней канцерогенности. Канцерогенная опасность химических веществ
9. Индивидуальные степени канцерогенности. Численные показатели химической канцерогенности
10. Влияние токсинов на репродуктивную систему. Характеристика репродукции

Источник: https://meduniver.com/Medical/Neotlogka/1060.html

Стадии канцерогенеза

Этапы канцерогенеза. Стадии канцерогенеза

Канцерогенез проходит через ряд независимых стадий, а поскольку мутация — это случай, то латентный период рака (от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений) может длиться до 10-20 лет. В настоящее время в канцерогенезе различают три стадии.

Первая, необратимая стадия называется инициацией, а вызывающие ее канцерогены — инициаторами, вторая обратимая стадия промоцией, а соответствующие агенты — промоторами, третья стадия формирования злокачественной опухоли со всеми присущими ей свойствами — прогрессией (рис. 4.2).

В каждой стадии действуют определенные этиологические факторы, отличающиеся специфическими морфологическими проявлениями и характеризующиеся особыми изменениями в геноме.

Инициация (или опухолевая трансформация) — первый шаг, сущность которого составляет быстрое (минуты, часы), необратимое и нелетальное, передающееся по наследству изменение (мутация) генов соматических клеток под воздействием канцерогена.

При этом происходит активация онкогенов или подавление анти- онкогенов и соответственно увеличенное воспроизводство белков онкогенов и утрата белков антионкогенов. Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е.

взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и (или) инактивация

Рис. 4.2.Стадии канцерогенеза

генов-супрессоров может инициировать последующее превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в то же время даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу.

В итоге под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает прод- опухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков.

Таким образом, понятия «трансформированная» и «опухолевая» клетки не строго идентичны. Трансформированные клетки не проявляют таких признаков злокачественности, как инвазивный рост и метастазироваиие. Они остаются неактивными без дополнительного стимула к пролиферации.

Для возникновения «настоящей» злокачественной клетки одной инициации недостаточно, необходимы дополнительные стимулы (промоторы) к пролиферации, в ходе которой проходит соответствующий отбор па способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые фенотипические свойства.

Промоция — следующий шаг в канцерогенезе — возможна только при условии, когда не восстановленная мутация онкогенов и (или) генов-супрессоров в трансформированных клетках стаповится фиксированной, т.е. воспроизводится (копируется) в клетках- потомках и размножается.

Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы одни цикл пролиферации.

Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций и составляет суть стадии промоции.

Факторы и вещества, стимулирующие размножение инициированных клеток, называются промоторами. Промоторами могут выступать экзо- и эндогенные химические соединения (лекарственные препараты, поваренная соль, гормоны, желчные кислоты и т.д.) с определенной органотропиостыо. Например, специфический промотор рака молочной железы и матки — эстрогены.

Конечный результат стадии промоции — завершение процесса злокачественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли, т.е. формирование первичного опухолевого узла.

Опухолевая прогрессия — третья стадия канцерогенеза. Если первые две стадии можно рассматривать как доклинические проявления опухолевого роста, то прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли.

Исходя из принципа моноклонального возникновения рака, постулирующего происхождение всех клеток опухоли из одной единственной трансформированной клетки, логично предположить, что опухоль по своему строению должна бы быть однородной, т.е. состоять из клеток, обладающих одинаковыми морфологическими и функциональными характеристиками. Однако на самом деле это не так.

Как правило, опухолевые клетки отличаются друг от друга, что дает основание говорить о полиморфизме большинства опухолей. В ходе своего развития многие опухоли становятся все более агрессивными и увеличивают потенциал злокачественности.

Опухолевая прогрессия — это не просто увеличение опухоли в размерах, эго качественное изменение с появлением новой опухоли с разнообразными свойствами. Поэтому прогрессия понимается как изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено- и фенотипа) в направлении все большего усиления злокачественности. Прогрессия подразумевает, что пер-

Рис. 4.3.Схема опухолевой прогрессии (Моисеенко В.М. и соавт., 2004)

вичный клоп опухолевых клеток дает начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него.

Прогрессия опухоли характеризуется качественными изменениями опухолевой ткани, отличающейся от исходной, нормальной. Основные морфологические признаки прогрессии: утрата опухолью органо- и гистотипического строения; снижение дифферен- цировки (анаплазия); цитогенетические изменения (рис. 4.3).

Таким образом, рак развивается из одной клетки, но ко времени клинического проявления опухоль представляет собой популяцию гетерогенных клеток, что создает ей индивидуальный «генетический» портрет.

Поэтому злокачественные клетки даже одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т.д.

, что и делает их относительно неуязвимыми к специальным методам лечения.

Трансплацентарпый канцерогенез характеризуется передачей канцерогенного эффекта поколениям, которые не имели прямого контакта с канцерогеном.

Трансплацентарный канцерогенез обычный химический канцерогенез, при котором канцероген, преодолев плацентарный барьер, оказывает прямое действие па соматическую клетку-мишень плода.

Выявлена стадийная специфичность трансплацентарного действия канцерогенов: при введении канцерогена в первую педелю беременности преобладает эмбриотоксический, во вторую — тератогенный, в третью — канцерогенный эффекты.

Один из вариантов трансплацентарного канцерогенеза — воздействие на плод гормонов, которые, проходя через плаценту, могут вызывать онкогенез у плода, не затрагивая мать. Серьезное внимание к этому было привлечено после того, как появились сообщения о развитии светлоклеточного рака влагалища и шейки матки у девушек, матери которых с целью сохранения беременности получали эстрогены.

Траисгенерационный (мультигеиерационный) канцерогенез — это возникновение опухолей в результате канцерогенного воздействия на мужскую или женскую половую клетку или обе половые клетки до их слияния, т.е. до образования зиготы.

Page 3

Выявление этиологических канцерогенных факторов, изучение механизмов их реализации и разработка мер по предупреждению рака — одна из главных задач профилактической медицины.

Комитет экспертов ВОЗ (1979) дал следующее определение понятия «канцероген»: Канцерогеном… называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования, независимо от механизма его действия или степени специфичности ответа».

По данным МАИР, число агентов, в различной степени опасных для человека, не превышает 400. Канцерогенные агенты делят на три вида: химические, физические и биологические (рис. 5.1).

По современным оценкам, около 80% всех случаев злокачественных опухолей у людей обусловлены химическими канцерогенами, 8—10% — физическими и до 10% — биологическими (инфекционными) агентами.

Рис. 5.1.Классификация канцерогенных агентов

5.1. Химические канцерогенные агенты

Химические канцерогены могут быть антропогенными (их появление в окружающей среде связано с деятельностью человека) и природными. Химический канцерогенез начал изучаться, когда английский врач U.

Нотт (1714-1788) описал рак кожи мошонки у трубочистов и доказал связь между компонентами сажи и раком. Позднее был описан «анилиновый рак» мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочного производства.

Решающую роль в признании химического канцерогенеза имело создание химической экспериментальной модели рака, когда многократные аппликации каменноугольной смолы на кожу уха кролика вызывали карциному.

Page 4

В зависимости от механизма канцерогенного действия химические канцерогены подразделяются на генотоксические и негенотоксические. Генотоксические канцерогены вызывают мутации при взаимодействии канцерогена или его метаболита с ДНК; негенотоксические — в результате вторичных влияний на ДНК, т.о. негеномных (эпигенетических) воздействий.

Генотоксические канцерогены делят на канцерогены прямого и непрямого действия. Соединения прямого действия не требуют преобразования для обретения канцерогенных свойств.

Большинство химических канцерогенов непрямые: вначале они подвергаются метаболизму (распаду), а затем образуются конечные канцерогенные вещества, повреждающие ДНК и вызывающие трансформацию клетки.

Механизм действия генотоксических канцерогенов

В результате метаболических превращений генотоксические канцерогены приобретают одно общее свойство — высокореактивную электро- фнльпость за счет наличия в своей структуре избыточного положительного заряда (электрофильной группы). Последняя взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) зонами, богатыми электронами, включая молекулы ДНК, РНК и белков с образованием стабильных аддуктов (добавочных продуктов) –

Рис. 5.2.Последовательность действия химических канцерогенов (Заридзе Д.Г., 2004)

канцероген-ДЫК и канцероген-белок. Последовательность стадий химического канцерогенеза приведена на рис. 5.2.

Механизмы действия негенотоксических канцерогенов

Пеге- нотоксические канцерогены способны самостоятельно индуцировать развитие опухолей при условии многократного или длительного воздействия путем промоции спонтанной инициации (наиболее распространенный механизм канцерогенеза среди негеиотоксиче- ских канцерогенов) и индукции длительной клеточной пролиферации (митогенный эффект), при которой многократно возрастает возможность мутаций с развитием опухоли. Прекращение воздействия ведет к остановке канцерогенеза.

Page 5

В настоящее время среди химических канцерогенных веществ известны тысячи различных по структуре органических и неорганических соединений, которые условно подразделяются па группы.

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ)

К НАУ

относятся 3,4-беиз(а)пирен (БП), бензантрацен и др. Все вещества этой группы — канцерогены непрямого действия, образующиеся при сгорании органических веществ в условиях высокой температуры.

Источники НАУ — продукты сжигания топлива, в том числе и транспортных средств, асфальтобетонные и рубероидные производства. ПАУ — основные канцерогены табачного дыма. Частый источник ПАУ — жареные животные жиры, а также копченые мясные и рыбные продукты.

Главные мишени 11АУ- каицерогенеза — кожа, легкие и мочевой пузырь.

Бензол и его производные (ксилол, толуол). В трудовой деятельности с ним контактируют работники резиновой, лакокрасочной и фармацевтической промышленности, химических и медицинских лабораторий, предприятий по производству искусственной кожи. Продолжительный контакте бензолом способствует возникло в е и и ю л ей ко зо в.

Ароматические амипо- и азосоединения представлены веществами, которые широко используются в производстве красителей для тканей, цветной печати, в косметике, производстве фармацевтических препаратов, пестицидов и т.д.

Некоторые азокрасители производятся для окраски пищевых продуктов: маргарина (в масляно-желтый цвет), некоторых видов карамели.

Химический канцерогенез этой группы веществ отличается резорбтивиым характером, при этом наиболее часто поражаются мочевой пузырь и печень.

Нитрозосоединения (НС) относятся к непрямым генотоксическим канцерогенам. Они содержатся в продуктах, при консервировании которых использованы нитриты, при копчении мяса и рыбы. НС используются при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, в качестве антиоксидантов, пестицидов.

Важный источник НС — оксиды азота, образующиеся при сжигании топлива, основной же — их спонтанный синтез из предшественников нитратов и нитритов. Наибольшее количество нитратов содержится в овощах: шпинате, редисе, баклажанах, сельдерее, турнепсе, черной редьке и картофеле.

Нитриты содержатся в злаках, корнеплодах, безалкогольных напитках, добавляются как консерванты в сыры, мясо и рыбу.

Металлы. Свойствами вызывать опухоли обладают некоторые тяжелые металлы и их соединения: никель, хром, бериллий, кадмий, кобальт, мышьяк, свинец, ртуть.

Большинство канцерогенных производных этих металлов — генотоксические канцерогены, ио некоторые являются промоторами. Ионы металлов электрофильны и способны взаимодействовать с нуклеофильными центрами.

Катионы металлов в клетке способны образовывать активные формы кислорода, которые могут участвовать в канцерогенезе.

Для человека основные органы-мишени для канцерогенных металлов и их соединений — легкие и дыхательные пути, а также кожа. Канцерогенные металлы на месте их введения при длительном контакте вызывают рак и саркомы, а также опухоли легкого и носоглотки.

Профессиональный и ятрогенный мышьяковый рак кожи, реже — рак легких описаны при контакте с пестицидами (у виноградарей), ветеринарными и медицинскими дезинфектантами и рудами, содержащими мышьяк; хромовый рак предстательной железы и мочеполовых органов — у рабочих красильного производства, в металлургии, гальванике, кожевенной промышленности, при производстве зажигательной массы для спичек. Никелевый рак развивается у работников соответствующих отраслей цветной металлургии. Кобальт в виде нитрита и в составе пыли кобальтовой руды тоже канцерогенен. Пыль бериллиевых соединений (оксида, фторида, карбоната, нитрата) при попадании в дыхательные пути вызывает рак легких. Имеются экспериментальные доказательства канцерогенного эффекта ртути, серебра, цинка, вызывающих па месте их введения саркомы, а также эпидемиологические и экспериментальные свидетельства о роли паров и пыли окиси кадмия в генезе рака легких. Мышьяк, никель, кадмий и бериллий присутствуют в табаке и могут (до 10%) переходить в табачный дым при курении.

Источник: https://ozlib.com/864138/meditsina/stadii_kantserogeneza

11. Стадии канцерогенеза

Этапы канцерогенеза. Стадии канцерогенеза

СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ

В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее

превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу.

В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков.

Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство

трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.

СТАДИЯ ПРОМОЦИИ

Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е.

должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации.

Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются дромоторами.

Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера.

Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов – активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК.

Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов.

В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др.

Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном

сочетании – вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает.

Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ

Третья стадия опухолевой трансформации – прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций.

В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию.

Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой – находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм.

Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия – это не просто увеличение опухоли в размерах,

это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности.

Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении.

Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли.

Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью.

Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию,

устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра.

На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках.

В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики.

Источник: https://studfile.net/preview/5363166/page:5/

Теории канцерогенеза : определения, основные положения

Этапы канцерогенеза. Стадии канцерогенеза

Знать причину заболевания – иметь ключ к его излечению. Но не со всеми патологиями все так просто. Природа новообразований, злокачественных и доброкачественных, до сих пор не известна ученым досконально.

Ее изучением непосредственно занимается онкология – наука, спецификой которой являются раковые заболевания: изучение, диагностика, лечение и профилактика. На сегодня в распоряжении ученых несколько теорий канцерогенеза.

Иными словами – версий по зарождению и развитию раковой опухоли в организме. Давайте познакомимся с ними.

Канцерогенез – что это

Слово произошло от лат. cancerogenesis. Это сочетание двух понятий – “рак” + “развитие”, “зарождение”.

Отсюда определение – патологическое сложное явление, процесс как зарождения, так и дальнейшей прогрессии раковой опухоли. Заменяет понятие “онкогенез”.

Стадии процесса

Наиболее распространенной является теория многоступенчатого канцерогенеза. Иными словами, раковая опухоль всегда развивается, проходя несколько определенных этапов, по одному и тому же алгоритму у всех организмов. Это следующие стадии:

  • Инициация. Другое название – опухолевая трансформация. Первый шаг – необратимое изменение генома соматической клеточной массы (мутация). Происходит очень быстро – счет ведется на минуты, часы. Измененная клетка долго может быть неактивной. Или же процесс на этом и вовсе обрывается.
  • Промоция. Взаимодействие между мутировавшей клеткой и факторами внутри организма. Остаются измененные частицы с высокой репродуктивной активностью. Это проявление основного фенотипа опухоли.
  • Прогрессия. Стадия характеризуется дополнительными изменениями генома, селекцией наиболее приспособленных клеточных клонов. Стадия морфологически явной раковой опухоли, что уже способна метастазировать, отличается инвазивным ростом.

Мутационная теория

Эта теория канцерогенеза в современном мире считается общепризнанной. Рак начинает развитие в организме с одной маленькой клетки. Что же с ней не так? В специфических участках ее ДНК начинают накапливаться мутационные процессы. Они влияют на процесс синтеза новых белков.

Элементарная единица организма начинает вырабатывать новое, дефектное белковое вещество. А так как большинство клеток в организме обновляются исключительно делением, то данные хромосомные нарушения дефектной клетки организма наследуются дочерними. Те, в свою очередь, передают их новым при своем размножении.

В организме появляется очаг раковой опухоли.

Основоположник мутационной теории канцерогенеза – германский ученый-биолог Т. Бовери. Само предположение было им высказано еще в 1914 году. Бовери заявил, что причина рака – хромосомные изменения в клетках.

На протяжении последующих лет его позицию поддержали коллеги:

  • А. Кнудсон.
  • Г. Мюллер.
  • Б. Фогельштейн.
  • Э. Фэрон.
  • Р. Уэйнберг.

Данные ученые на протяжении десятков лет находили доказательства факта, что онкологическое заболевание – это последствие клеточных генных мутаций.

Случайные мутации

Эта теория канцерогенеза по каким-то аспектам схожа с позицией Бовери и его единомышленников. Ее автор – ученый Л. Леб, сотрудник Вашингтонского университета.

Специалист утверждал, что, по средним показателям, в каждой клетке за всю ее жизнь мутация может возникнуть лишь в одном гене. Но в каких-то случаях их (мутаций) частота возрастает. Способствуют этому оксиданты, канцерогены (факторы среды, непосредственно вызывающие рак) или же нарушения процессов репарации и репликации самой ДНК.

Л. Леб доказывал, что рак – это следствие всегда огромного числа мутаций на одну клетку. Так, в среднем, их число должно достигать 10-100 тысяч! Но сам автор также признает, что как-то подтвердить или опровергнуть им заявленное очень сложно.

Таким образом, в данном случае онкогенез расценивают как следствие клеточных мутаций, обеспечивающих данной клетке преимущества при делении. Хромосомным перестройкам в рамках этой теории канцерогенеза, опухолей отводится уже побочное значение.

Ранняя хромосомная нестабильность

Авторами данной теории выступают ученые Б. Фогельштейн и К. Лингаур. Она относится к современным теориям канцерогенеза, провозглашена в 1997 году.

Ученые пришли к новой идее в результате практических исследований. Они обнаружили, что в злокачественном образовании прямой кишки заключено множество клеток именно с измененным числом хромосом. Это наблюдение позволило им утверждать, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к мутационным процессам в онкогенах, онкосупрессорах.

Данная теория базируется на нестабильности генома. Этот фактор вкупе со всем известным естественным отбором может привести к появлению доброкачественного новообразования. Но иногда оно трансформируется в злокачественную опухоль, разрастающуюся метастазами.

Анеуплоидия

Еще одна заслуживающая внимания теория канцерогенеза. Ее автор – ученый П. Дюсберг, трудящийся в Калифорнийском университете США. По его предположению, рак – следствие лишь анеуплоидии. Мутации же, наблюдаемые в специфических генах, не играют в процессе канцерогенеза никакой роли.

Что же такое анеуплоидия? Это изменения, вследствие которых клетки начинают отличаться числом хромосом, никак не кратному их основному набору. В современности сюда относят также удлинение/укорачивание хромосомных нитей, их транслокации – перемещение крупных участков.

Естественно, подавляющая часть анеуплоидных клеток погибнет. Но у части выживших количество (а оно уже измеряется в тысячах) генов будет не таким, как у нормальных клеток.

Следствие – распад команды ферментов, чья слаженная работа обеспечивала синтез и целостность ДНК, появление в двойной спирали массы разрывов, что уже дополнительно дестабилизируют геном.

Чем выше уровень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка, тем больше вероятность появления “неправильной” частицы, что будет существовать и делиться в любой части организма.

Суть теории в том, что появление и развитие злокачественной опухоли в большей мере обусловлено ошибками в хромосомном распределении, нежели мутационными процессами.

Эмбриональная

Одна из широко представленных теорий канцерогенеза в онкологии – это эмбриональная. Связывающая развитие рака с зародышевыми клетками.

Свои предположения на этот счет высказало несколько ученых разных лет. Кратко познакомимся с их взглядами:

  • Дж. Конгейм (1875 год). Ученый выдвинул гипотезу о том, что раковые клетки развиваются из эмбриональных. Но только из тех, что оказались ненужными в процессе развития зародыша.
  • В. Рипперт (1911 год). Его предположение основано на том, что измененная окружающая среда может позволить эмбриональной клетке “спрятаться” от системы контроля организма над ее развитием и дальнейшим размножением.
  • В. Роттер (1927 год). Ученый высказал такую гипотезу: примитивные эмбриональные клетки могут каким-то образом поселиться в органах, тканях организма в процессе его зародышевого развития. Эти-то частицы и станут очагом развития новообразования в дальнейшем.

Тканевая

Один из признанных авторов тканевой теории канцерогенеза – ученый Ю. М. Васильев. Согласно его взглядам, причина развития раковой опухоли – нарушение контроля тканевой системы над пролиферацией клоногенных клеток. А ведь именно эти частицы обладают активированными онкогенами.

Основной доказанный факт, подтверждающий теорию, – способность опухолевых клеток нормализироваться при их дифференцировке. Это позволили утверждать лабораторные исследования на мышах. Даже раковые клетки с измененным хромосомным набором при дифференцировке нормализируются.

В тканевой теории связывается многое – канцерогенный профиль, степени омоложения, изменение функций, структуры гомеостаза, режимы пролиферации, бесконтрольный рост клоногенных частиц организма. Вся эта совокупность в итоге приводит к образованию злокачественной опухоли.

Вирусная

Популярна в научном мире и вирусная теория канцерогенеза. Базируется она на следующем – для появления и развития раковой опухоли присутствие в организме вируса, вызывающего рак важно (в отличие от обычной инфекции) только на самой ранней стадии. Он вызывает в клетке наследственные изменения, которые уже в дальнейшем передаются дочерним самостоятельно, без его участия.

Вирусная природа некоторых раковых образований уже доказана учеными.

Это вирус Рауса, обуславливающий саркому у кур, фильтрующийся агент, вызывающий у кроликов папиллому Шоупа, фактор молока – причина онкологии молочной железы у мышей.

Всего таковых болезней позвоночных сегодня исследовано порядка 30. Касаемо людей – это папилломы и кондиломы, которые передаются от человека к человеку половым, бытовым путем.

Известны ученым также и вирусы, что могут вызвать лейкоз различных типов у мышей. Это вирус Френда, Гросса, Молони, Мазуренко, Графи.

В результате исследований специалисты также пришли к выводу, что злокачественное образование вирусной природы можно вызвать и искусственно. Для этого нужны нуклеиновые кислоты, что выделяют из опухолеродных вирусов. Она (кислота) вносит в клетку дополнительные генетические данные, что обуславливает малигнизацию частицы.

Факт, что причиной образования опухоли выступает химическое вещество (нуклеиновая кислота), сближает эту версию с полиэтиологической. А это уже шаг к разработке единой теории происхождения онкообразования.

Химическая теория

Согласно ей, основная причина клеточных мутаций, что ведут за собой развитие рака, – это химические факторы внешней среды. Ученые разделяют их на несколько групп:

  • Канцерогены генотоксические. Они будут реагировать непосредственно с ДНК.
  • Канцерогены эпигенетические. Они вызывают изменения хроматина, структуры ДНК, не затрагивая саму ее последовательность.

Внешние причины в рамках теории химического канцерогенеза делятся на такие группы:

  • Химические. Ароматические амины и углеводороды, асбест, минеральные удобрения, инсектициды, пестициды, гербициды.
  • Физические. Это различного вида излучения – ионизирующие, лучевые. Большого внимания заслуживает влияние на организмы радионуклидов.
  • Биологические.

Иные теории

В современном научном мире также существуют следующие теории появления и развития раковых опухолей:

  • Эпигенетическая.
  • Иммунная.
  • Раковых стволовых клеток.
  • Эволюционная.

Читатель теперь знаком как с понятием “канцерогенез”, стадиями развития раковой опухоли, так и с основными теориями онкогенеза. Признанной из них на сегодня является мутационная. Будущее научного мира – в разработке единой теории, которая поможет человечеству навсегда победить эту страшную болезнь.

Источник: https://FB.ru/article/380753/teorii-kantserogeneza-opredeleniya-osnovnyie-polojeniya

Научная электронная библиотека Монографии, изданные в издательстве Российской Академии Естествознания

Этапы канцерогенеза. Стадии канцерогенеза

Канцерогенез – это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению «асоциальных клеток», характеризующихся морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» клеток от гуморальных и нервных влияний [34].

Касаясь стадий канцерогенеза, необходимо отметить ряд последовательных этапов развития неоплазии, в частности, стадию инициации, стадию размножения опухолевых клеток, или промоции, стадию опухолевой прогрессии [42].

Стадия инициации характеризуется онкогенной трансформацией клеток под влиянием экзогенных или эндогенных факторов. В то же время возможен и эпигеномный механизм воздействия канцерогенов [1, 30, 31, 32].

Как известно, многие химические канцерогены, а также воздействие физических и биологических факторов на организм могут вызывать мутации ДНК, провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов [54, 108].

При эпигеномном характере действия канцерогенов экспрессия онкогенов возникает в связи с нарушением регуляции клеточного роста без повреждения самого генетического материала [71].

При эпигенетическом коканцерогенном эффекте патогенных факторов возникает инактивация белков – продуктов антионкогенов- или активация пострецепторных ростовых факторов.

Такое воздействие, как правило, не вызывает развития опухоли, но усиливает ростовые эффекты других факторов, способствуя пролиферации мутантных клеток и формированию неоплазии.

Эффект канцерогенов-мутагенов называется инициирующим, а коканцерогенов – активирующим.

Прямой генотоксический эффект канцерогенов возникает в процессе алкилирования, делеции, транслокации, амплификации генов. Если мутация затрагивает гены, регулирующие клеточное размножение, клетка становится инициированной, то есть потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для фенотипического проявления этого свойства дополнительных воздействий.

Существует множество химических соединений, так называемых промоторов, хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к развитию второй стадии канцерогенеза – промоции, то есть интенсивному размножению малигнизированных клеток и формированию опухоли.

В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, что приводит к синтезу онкобелков в увеличенном количестве или качественно измененном составе. Активация протоонкогенов может происходить в результате точковых мутаций в самом протоонкогене, транслокации протоонкогена или его амплификации [20, 23].

В патогенезе неоплазии, в частности, стадии промоции, важная роль отводится ограничению синтеза белков-супрессоров пролиферации, в связи с подавлением активности генов р53, pRb, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов, а также гиперэкспрессии Myc, Ras.

Заключительной фазой канцерогенеза является стадия опухолевой прогрессии. Понятие об опухолевой прогрессии введено L.Foulds (1948). Последняя характеризуется не только количественным увеличением опухолевых клеток, но и необратимыми качественными изменениями свойств неопластических клеток.

В процессе опухолевой прогрессии происходит смена доминирующего вначале субклона онкогенно-трансформированных клеток на генетически устойчивые клоны к гуморальному, нервному влиянию, иммунным и лекарственным воздействиям.

Автономия злокачественных клеток обеспечивается за счет нескольких процессов:

1) секреции малигнизированной клеткой митогенов, вызывающих аутокринную стимуляцию пролиферации клеток, в частности, ?-фактора роста опухоли, тромбоцитарного фактора и ?-фактора роста опухоли;

2) количественных и качественных изменений рецепторов к факторам роста, что приводит к снижению или повышению чувствительности опухолевых клеток к действию физиологических регуляторов роста клеток;

3) нарушения передачи сигнала к клеточному росту на пострецепторном уровне;

4) экспрессии онкогенами транскрипционных факторов.

«Ускользание» опухоли от иммунного ответа обеспечивается за счет индукции синтеза блокирующих антител, выделения иммуносупрессорных цитокинов.

Многостадийность канцерогенеза предполагает возникновение последовательных мутаций в значительном количестве доминантных или рецессивных онкогенов или развитие коканцерогенного (синканцерогенного) эффекта под влиянием различных инициирующих факторов – канцерогенов физической, химической, биологической природы.

Общая характеристика атипизма опухолевых клеток

В процессе многостадийного канцерогенеза опухолевые клетки приобретают признаки морфологического, функционального и метаболического атипизма. Последний обстоятельно описан в ряде работ [17].

Тканевой атипизм опухолевых клеток проявляется в снижении их адгезивных способностей вследствие необратимого фосфорилирования белков цитоскелета; при этом нарушается фиксация клеток к межклеточному веществу.

Неопластические эпителиальные клетки не образуют базальных мембран и не прикрепляются к ним, утрачивая покровную функцию. Отсоединение от тканевого матрикса опухолевых клеток не вызывает их апоптоза, в отличие от нормальных клеток.

Злокачественные клетки выделяют массу цитокинов, вызывающих их аномальную васкуляризацию. В то же время малигнизированные клетки лишены и адекватной иннервации [24].

Атипизм в культуре тканей проявляется отсутствием контактного торможения роста, ослаблением адгезивности, способностью размножаться в полужидкой среде [33, 82, 104, 114].

К морфологическим особенностям опухолевых клеток необходимо отнести нарушение структуры и функции цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных мембран, формирование более высокого дзета-потенциала клеток, уменьшение количества мембранных рецепторов и изменения их структуры, появление новых рецепторов, в связи с чем возникает ослабление, усиление или извращение нервных и гуморальных влияний на трансформированные клетки [9, 10, 73, 78, 93, 111, 112].

Характерными признаками клеточного атипизма являются геномные и хромосомные мутации в виде полиплоидии, ануэплоидии, делеции, дупликации, транслокации, инверсии. Генные мутации при канцерогенезе столь же стереотипны и могут носить характер мягких и жестких мутаций.

Общеизвестными признаками клеточного атипизма являются возрастание ядерно-цитоплазматического соотношения, аномалии форм и размеров клеток в целом, увеличение количества свободных, не связанных с эндоплазматическим ретикулумом рибосом, изменение структур митохондрий и лизосом [109, 110].

Биохимический атипизм раковых клеток проявляется снижением антиоксидантного потенциала, наличием в митохондриях аномальной кольцевой или одноцепочечной ДНК [8].

Одним из проявлений биохимического атипизма является обратный эффект Пастера, характеризующийся преобладанием анаэробного гликолиза над аэробным в условиях оптимальной доставки к малигнизированным клеткам кислорода и глюкозы.

Для опухолевых клеток характерна чрезмерная активация пентозного цикла окисления глюкозы – основного поставщика рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот.

Опухолевые клетки интенсивно поглощают из кровотока глюкозу, жирные кислоты, холестерин, липопротеиды, используя их в процессе внутриклеточных метаболических реакций и тем самым вызывая развитие «раковой» кахексии у ряда больных.

Опухолевые клетки потенциально бессмертны (феномен иммортализации) в связи с высокой активностью теломеразы – фермента, восстанавливающего исходную длину теломер после удвоения ДНК, а также в связи с подавлением апоптоза малигнизированных клеток.

Молекулярно-клеточные механизмы биологических особенностей опухолевых клеток и формирование их атипизма будут представлены далее.

Источник: https://monographies.ru/en/book/section?id=5587

МедНаука
Добавить комментарий